Stahl课题组Chem：杂环化合物多样化衍生——非共振杂环苄基C

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Stahl课题组Chem：杂环化合物多样化衍生——非共振杂环苄基C–H键的自由基氯化反应

作者：X-MOL 2024-05-02

文章摘要

因为芳香杂环化合物氮原子具有碱性，且苯环上不同位置反应性也不同，所以吡啶及相关芳香杂环化合物杂环苄位上C(sp³)-H键选择性官能团化面临挑战。其中，2-和4-位烷基吡啶官能团化的方法已有报道。相较而言，3-位烷基吡啶的官能化反应则较难实现。本文中，来自美国威斯康辛大学麦迪逊分校（University of Wisconsin−Madison）的Shannon S. Stahl（点击查看介绍）课题组在细胞出版社Cell Press旗舰期刊Chem 上报道了一种光化学促进的3-烷基吡啶及相关烷基取代芳香杂环化合物中非共振杂环苄基C(sp³)-H键的氯化策略。相关密度泛函理论计算表明，最优反应反映了能量在两个自由基链传递的平衡，而N-氯磺胺为该反应的首选试剂。文中作者通过操作简单的氯化反应可得到杂环苄基氯代物，在高通量实验中，杂环苄基氯代物可作为与有效中间体与多种亲核试剂反应实现C–H键交叉偶联（下图）。

摘要图：非共振杂环苄基C–H键的自由基氯化反应和杂环化合物的高通量多样化

C(sp³)-H键官能化反应和交叉偶联反应是一种从简单结构单元合成更复杂分子的理想方法，苄基的C–H键成为这类反应研究的战略位点。所以，考虑到杂环芳烃在药物和其他生物活性分子中的普遍存在，这些方法也可以应用于杂环C–H键（图1A）。然而，实际研究中鲜少有杂环苄基能表现出与苄基C–H键官能团化同样良好的反应性。在Kaur 和 Van Humbeck近期的综述中，通过“共振”位点解释了为什么2-和4-位烷基吡啶的C–H键官能化反应比3-烷基吡啶的反应更为普遍（图1B）。因此，为了实现与非共振杂环苄基C–H键偶联，作者团队建立了一种先将C–H键氯化、再与多种亲核试剂偶联的反应策略，该反应无需分离或纯化氯代物中间体。

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图1. 烷基吡啶中杂环苄基C(sp³)-H键官能化反应; (A) 具有3-烷基吡啶片段的生物活性分子；(B) 与(杂)苄基反应性相关的普遍反应性趋势

要点一：方法比较

在该研究中，作者首先探索了先前报道的C–H键氯化方法，并对乙基苯（1a）、2-乙基吡啶（1b）和3-乙基吡啶（1c）进行氯化（图2）。研究中选择了五种不同的条件，氯化效果如下：除TCCA/TfCl（三氯异氰脲酸/三氟甲烷磺酰氯）条件外，以下每一种条件都可以促进氯化反应得到苄基氢被氯代的乙基苯结构2a；TCCA/TfCl条件对得到2b结构的氯化作用效果最好；而NCl-酰胺（N-(叔丁基)-N-氯-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺）是五种方法中唯一有效用于1c氯化的方法。该结果说明了芳杂环化合物反应的复杂性，而1b和1c之间的差别突显了共振和非共振杂苄基C–H键之间的区别。更值得注意的是，实验结果表明，在光照下，NCl-酰胺可作为有效的氯化试剂，这启发作者选取不同的NCl-酰胺用于后续计算和实验研究。

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图2. 各种氯化方法在乙苯、2-乙基吡啶和3-乙基吡啶上的应用

要点二：自由基链式反应的能量分析

自由基链C–H键氯化反应包括两个步骤：氢原子转移（HAT）和氯原子转移（ClAT）。HAT步骤中氢原子从杂苄基转移至氮中心自由基上，而ClAT步骤涉及将氯原子从NCl试剂转移至碳中心自由基，使得氮中心自由基再生。通过密度泛函理论（DFT）计算，绘制出3-乙基吡啶（1c）与七种不同NCl试剂的HAT和ClAT步骤的BDFEs差异图，显示出近似线性的相关关系（图3）。计算数据与实验分析一致，N-(叔丁基)-N-氯-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺（G）为本研究所发现的高效氯化试剂。

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图3. 链传递步骤中的能量分析及C–H键氯化产率的关系

要点三：杂环苄基的氯化反应及多样化反应的拓展

作者使用最优的氯化试剂G对3-烷基吡啶和相关底物进行氯化反应，发现无论是吡啶环或烷基链上被取代的底物都可以与其发生氯化反应。接着，使用高通量技术对得到的氯化衍生物和不同的亲核试剂（包括胺、羧酸和醇）反应，可快速得到亲核取代产物（图4）。

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图4. t分布式随机邻域嵌入(t-SNE)及高通量96孔板对胺、羧酸和醇作为亲核试剂与氯化产物2c的偶联反应

更进一步的研究表明，多数氯代产物不需要进行进一步的分离纯化，可直接与亲核试剂反应得到C–H键偶联产物（图5）。该方法突破了底物和亲核试剂的限制，提供了制备杂环苄基C–H键偶联产物的有效途径，可进一步扩大碳氢键官能化/多样化方法在有机合成和药物化学中的应用。

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图5. 分别以胺、酚和羧酸作为偶联亲核试剂对两个C–H键底物连续氯化/亲核取代

结论与展望

在该研究中，作者实现了3-烷基吡啶和相关烷基杂环化合物中非共振杂环苄基C–H键的自由基氯化反应。该反应具有广泛的适用性，通过该方法得到杂环苄基氯化物可用于亲核取代反应，以生成多种官能团取代的烷基吡啶。文中高通量实验方法可实现相关化学结构的快速获取，因此这种串联反应将在药物发现与合成中产生积极的影响，文中所制备的苄基氯化物在催化C–C偶联反应中将具有广泛的应用前景。

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