山大高洪银教授/北大余志祥教授Angew：芳基羟胺和亚磺酰芳胺之间的脱二氧化硫N-N偶联反应

肼类化合物是一类具有N-N键优势骨架的重要有机化合物，广泛存在于很多的天然产物及活性药物分子中，并且肼还是新一代运载火箭的主体燃料，在多个领域具有广阔的应用前景。目前对于肼类化合物的合成方法研究还不够深入，特别是合成不对称肼类化合物的策略还比较有限。现有方法主要包括偶氮类化合物的催化氢化、已有肼类骨架的N-H官能团化反应、特殊二级胺之间的N-N偶联反应以及氮宾的插入反应等（图1）。这些现有策略往往依赖价格昂贵的过渡金属催化剂或结构特殊的有机小分子催化剂，反应条件比较苛刻，并且底物范围比较受限。因此，发展操作简便、成本低廉的肼类化合物合成策略具有十分重要的现实意义。

图1. 肼类化合物的几种不同构建策略

近日，山东大学化学与化工学院高洪银（点击查看介绍）课题组在前期芳基羟胺参与的[2,3]、[3,3]-串联重排反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115611; Org. Lett. 2022, 24, 7690-7695; Org. Lett. 2021, 23, 9332-9336; Chem. Commun. 2020, 56, 8226-8229; Org. Lett. 2019, 21, 2894-2898; ACS Catal. 2019, 9, 3906-3912.）及极性反转反应（Nat. Synth. 2023, 2, 778-788.）的基础上，发展了一种亚硝酸钾介导的芳基羟胺和亚磺酰芳胺之间的脱二氧化硫N-N键偶联反应策略，实现了N,N′-二芳基肼类化合物的高效合成。他们首先采用廉价易得的氯化亚砜和各类芳胺高效制得亲电性的亚磺酰芳胺类反应底物，然后与同样易于制备的芳基羟胺在亚硝酸钾介导的低温条件下直接反应，数分钟内即可完成，以中等到优秀的产率获得结构多样的非对称N,N′-二芳基肼类化合物（图2）。该反应条件简单温和，无需贵金属催化剂，底物范围广阔，具有高度的化学选择性和区域选择性，实现了芳基羟胺的崭新反应模式，丰富和拓展了肼类化合物的合成方法学。

图2. 底物范围

为了对反应历程有更加深刻的理解，作者设计了一系列控制实验。首先，在标准条件下，作者尝试了不同电性取代的芳基羟胺亲核试剂1b及1i与同一种亚磺酰芳胺2b的竞争实验，结果表明亲核性更强的对位甲基取代的苯基羟胺反应活性更高，以更高的产率生成相应肼类产物4c（图3a）；接着又开展了同一种羟胺底物1u与不同种亚磺酰芳胺2a及2b的竞争实验，结果表明亲电性更强的对位三氟甲基取代的亚磺酰芳胺2b反应活性更高，以压倒性优势生成相应肼类产物4v（图3b）。而自由基抑制剂TEMPO的加入并没有使产率发生明显的降低，说明该反应过程中可能并不涉及游离自由基（图3c）。

图3. 控制实验

为了初步探究该肼类化合物的合成应用潜质，作者顺利实现了产物的克级制备（图4a），并将部分代表性产物分别转化为各种结构多样的功能分子（图4b-4d）。例如，产物4d可在催化量的TEMPO作用下高效氧化为偶氮苯类产物5（图4b）；产物4b可在酸性条件下发生联苯胺重排反应，以中等收率制得联芳基二胺化合物6（图4c）；肼类产物4p还可以在大位阻强碱的作用下直接发生分子内环化，以63%的产率直接构建活性药物分子7（图4d）。

图4. 克级制备及产物转化

北京大学化学学院余志祥教授（点击查看介绍）课题组对该反应历程进行了深入系统的理论计算研究。DFT计算结果表明反应底物在亚硝酸钾协助下可以容易地生成关键中间体A，随后A可以通过分步的双自由基机理发生逆-[2π+2σ]反应，或者通过协同过渡态发生6电子赝型周环反应（pseudo-pericyclic reaction）得到N-N偶联产物。首先，A可以通过开壳层双自由基过渡态TS2发生N-O和N-S键的均裂得到中间体Int5，随后该中间体Int5中的双氮自由基通过TS3在溶剂笼中迅速重组成产物并释放SO₂，总活化能为7.9 kcal/mol。中间体及过渡态的自旋密度分布也支持上述σ-键均裂过程（图5）。由于该过程的逆反应可以被视为SO₂的π键与N-N的σ键进行的[2π+2σ]反应，因此作者将这一反应称为逆-[2π+2σ]反应。A还可通过具有π-π堆叠结构的闭壳层协同过渡态TS2'进行6电子赝型周环反应，但该过程需要13.5 kcal/mol的活化能。上述计算结果表明该反应倾向于通过分步的双自由基机理进行，能够在-78 °C条件下发生。

图5. DFT计算

小结

该工作实现了芳基羟胺的崭新反应模式，在亚硝酸钾介导的低温、简单条件下高效合成了一系列非对称的N,N′-二芳基肼类化合物。相关研究结果发表于Angew. Chem. Int. Ed.上，山东大学本科生李林蔚（反应方法学）和北京大学博士生周艺（反应机理研究）为该论文的共同第一作者，高洪银教授（反应方法学发展和机理研究）及北京大学余志祥教授（反应机理研究）为该论文的共同通讯作者，北京大学余志祥教授课题组博士后段继成提供了理论计算支持，山东大学博士生郗振国和硕士生郭召全也作出了一定贡献。山东大学和北京大学为该论文的共同完成单位。

最后

近年来，高洪银教授课题组聚焦芳基羟胺的化学转化研究，借助羟胺底物N-O弱键断裂驱动的串联 [2,3]-，[3,3]-重排反应或极性反转策略，发展了一系列结构多样的吲哚、联芳基化合物、功能化芳胺及肼类含氮功能分子的新颖合成方法。相关研究成果发表在Nat. Synth.，Angew. Chem. Int. Ed.，ACS Catal., Chem. Sci.等国际权威期刊上。上述研究得到国家自然科学基金、山东省青年泰山学者项目、山东省自然科学基金以及山东大学“齐鲁青年学者”启动经费等的资助和支持。余志祥教授课题组一直致力于研究有机化学反应机理，发展新化学反应和基于课题组新反应进行天然产物和药物分子的合成。余志祥课题组在这几个领域都有许多具有原创和影响的科研成果发表。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Desulfurdioxidative N-N Coupling of N-Arylhydroxylamines and N-Sulfinylanilines: Reaction Development and Mechanism

Linwei Li, Yi Zhou, Zhenguo Xi, Zhaoquan Guo, Ji-Cheng Duan, Zhi-Xiang Yu, Hongyin Gao

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202406478

导师介绍

高洪银课题组网站链接：

https://faculty.sdu.edu.cn/gaohongyin/zh_CN/index.htm 

https://www.x-mol.com/groups/hongyin_gao_SDU 

余志祥课题组网站链接：

https://www.chem.pku.edu.cn/zxyu/ 

https://www.x-mol.com/university/faculty/8608